禽流感病毒

來源：  發布日期：2011-09-03  發布者：曉天  共閱1995次

禽流感病毒屬甲型流感病毒。流感病毒屬于RNA病毒的正黏病毒科，分甲、乙、丙3個型。其中甲型流感病毒多發于禽類，一些亞型也可感染豬、馬、海豹和鯨等各種哺乳動物及人類；乙型和丙型流感病毒則分別見于海豹和豬的感染。甲型流感病毒呈多形性，其中球形直徑80～120nm，有囊膜?；蚪M為分節段單股負鏈RNA。依據其外膜血凝素（H）/和神經氨酸酶（N）蛋白抗原性的不同，目前可分為15個H亞型（H1～H15）和9個N亞型（N1～N9）。感染人的禽流感病毒亞型主要為H5N1、H9N2、H7N7，其中感染H5N1的患者病情重，病死率高。

研究表明，原本為低致病性禽流感病毒株（H5N2、H7N7、H9N2），可經6～9個月禽間流行的迅速變異而成為高致病性毒株（H5N1）。

一般來說，禽流感病毒與人流感病毒存在受體特異性差異，禽流感病毒是不容易感染給人的。個別造成人感染發病的禽流感病毒可能是發生了變異的病毒。變異的可能性一是兩種以上的病毒進入同一細胞進行重組，如豬既可感染人流感病毒，又可能感染禽流感病毒，每種病毒都具有8個基因片段，從理論上講，可以形成256個新的重組病毒；二是病毒基因位點由于某種因素的影響，⑸槐洹?983年4月，美國賓夕法尼亞州曾暴發H5N2型病毒引起的雞和火雞低致病性禽流感，由于沒有及時得到有效控制，到同年10月份，同樣的H5N2型毒株突然由低致病性變成高致病性，造成禽類大量死亡。

禽流感病毒對乙醚、氯仿、丙酮等有機溶劑均敏感。常用消毒劑容易將其滅活，如氧化劑、稀酸、十二烷基硫酸鈉、鹵素化合物（如漂白粉和碘劑）等都能迅速破壞其傳染性。

禽流感病毒對熱比較敏感，65°C加熱30min或煮沸（100°C）2min以上可滅活。病毒在糞便中可存活1周，在水中可存活1個月，在pH﹤4.1的條件下也具有存活能力。病毒對低抗溫抵力較強，在有甘油保護的情況下可保持活力1年以上。

病毒在直射陽光下40～48h即可滅活，如果用紫外線直接照射，可迅速破壞其傳染性。

禽流感病毒可在水禽的消化道中繁殖。

一．傳染源

主要為患禽流感或攜帶禽流感病毒的家禽，另外野禽或豬也可成為傳染源。許多家禽都可感染病毒發?。夯痣u、雞、鴿子、珍珠雞、鵪鶉、鸚鵡等陸禽都可感染發病，但以火雞和雞最為易感，發病率和死亡率都很高；鴨和鵝等水禽也易感染，并可帶毒或隱性感染，有時也會大量死亡。各種日齡的雞和火雞都可感染發病死亡，而對于水禽如雛鴨、雛鵝其死亡率較高。

除野禽，如天鵝、燕鷗、野鴨、海岸鳥和海鳥等外，還從以下多種鳥中分離到流感病毒；燕八哥、石雞、麻雀、烏鴉、寒鴉、鴿、巖鷓鴣、燕子、蒼鷺、加拿大鵝及番鴨等。據國外報道，已發現帶禽流感病毒的鳥類達88種，而鼠類不能自然感染流感病毒。

不同品種的家禽感染禽流感的幾率不同，但目前尚未發現高致病性禽流感的發生與禽的性別有關，高致病性禽流感病毒也可通過雞蛋傳播。

高致病性禽流流在禽群之間的傳播主要依靠水平傳播，如空氣、糞便、飼料和飲水等；而垂直傳播的證據很少。但通過實驗表明，實驗感染雞的蛋中含有流感病毒，因此不能完全排除垂直傳播的可能性。所以，不能用污染雞群的種蛋做孵化用。

病毒可以隨病禽的呼吸道、眼鼻分泌物、糞便排出，禽類通過消化道和呼吸道途徑感染發病。被病禽糞便、分泌物污染的任何物體，如飼料、禽舍、籠具、飼養管理用具、飲水、空氣、運輸車輛、人、昆蟲等都可能傳播病毒。

二．傳播途徑

主要經呼吸道傳播，通過密切接觸感染的禽類及其分泌物、排泄物，受病毒污染的水等，以及直接接觸病毒毒株被感染。在感染水禽的糞便中含有高濃度的病毒，并通過污染的水源泉由糞便-口途徑傳播流感病毒。目前還沒有發現人感染的隱性帶毒者，尚無人與人之間傳播的確切證據。

人類對禽流感的研究和防治工作已有100多年的歷史。目前研究結果表明，禽流感病毒中缺乏人流感病毒的基因片段，除非禽流感病毒與人流感病毒發生基因重組，否則它很難侵犯人類，導致人與人間傳播。人禽流感的發生，目前只可能是因接觸的病禽而感染。人感染病毒的幾率很小。

三．易感人群

一般認為任何年齡均具有易感性，但12歲以下兒童發病率較高，病情較重。與不明原因病死家禽或感染、疑似感染禽流感家禽密切接觸人員為高危人群。

四．流行特征

禽流感是世界范圍分布的，1994年、1997年、1999年和2003年分別在澳大利亞、意大利、中國香港、荷蘭等地爆發，2005年則主要在東南亞和歐洲爆發。除雞群中的禽流感主要發生在冬、春季節外，沒有其他明顯的規律性。高致病性禽流感疫情的蔓延引起世界關注。我國氣象專家對疫情地氣候特征的分析表明，禽流感“不喜”睛熱天氣。

世界衛生組織（WHO）認為，病禽糞便是傳播的主要渠道，也有專家認為，候鳥的遷徙也是傳播途徑之一。

天氣氣候條件作為自然環境中的一個重要因子，其變化或異常通常會對一些疾病的發生、加重或緩解起一定作用。專家認為，禽流感病毒喜歡冷涼和潮濕，陽光中的紫外線對病毒有一定的殺滅作用。冬末春初，冷空氣活動頻繁，氣溫忽高忽低，對控制和預防禽流感的發生將是不利的。另外，隨著氣溫的回暖，候鳥將會向北遷徙，候鳥傳播病毒的范圍將會擴大，對控制禽流感發生也將是不利的。

WHO認為，病雞糞便中的H5N1禽流感病毒株會散布在空氣中，并被風帶走而傳播禽流感。從日照時數看，分析材料顯示，日照較少的地區易發生禽流感。這與農業專家提出的禽流感病毒在陽光下只能存活24～28h，一般多在冬春兩季流行，在5～10月份就基本平復的觀點是一致的。

高致病性禽流感病毒主要通過空氣進行傳染，借助病毒表面的血凝素（H），與呼吸道黏膜上皮細胞表面的相應受體結合，吸附可宿主的呼吸道上皮細胞上。又借助病毒表面的神經氨酸酶（N）作用于核蛋白的受體，使病毒和上皮細胞的核蛋白結合，在核內組成RNA型可溶性抗原，并滲出至胞質周圍，復制子代病毒，通過神經氨酸本作用，以出芽方式排出上皮細胞。一個復制過程的周期為4～6h，排出的病毒擴散至附近細胞，產生炎癥反應，臨床上出現發熱，肌肉痛和白細胞減低等全身毒血癥樣反應。

病毒主要侵入呼吸道黏膜的上皮細胞，引起上皮細胞增生、壞死、黏膜局部充血、水腫和淺表潰瘍等卡他性病變。4～5d后，基底細胞層病變可擴展到支氣管、細支氣管、肺泡和支氣管周圍組織，引起黏膜水腫、充血、淋巴細胞浸潤，并伴有微血管栓塞、壞死、小動脈瘤形成和出血等，引發全身毒血癥樣反應。少數重癥進行性肺炎除細支氣管炎癥變化外，可有肺泡壁充血水腫、纖維蛋白滲出，單核細胞浸潤和透明膜形成，以及肺出血等，引起諸多并發癥。

高致病性禽流感病毒毒力較強，引發的傳染性變態反應（IV型變態反應）是導致進行性肺炎、急性呼吸窘迫綜合證（ARDS）和多器官功能障礙綜合征（MODS）等嚴重并發癥的根本原因。

二．病理改變

單純型流感僅有上呼吸道卡他性炎癥變化，黏膜可見充血、水腫及淋巴細胞浸潤。纖維上皮細胞變性、壞死、脫落。

肺炎型流感肺臟是暗紅樣水腫。氣管、支氣管內有血性分泌物、黏膜充血，其纖毛上皮細胞壞死脫落，黏膜下層灶性出血、水腫和白細胞浸潤，肺泡中有纖維蛋白滲出液，含中性粒細胞及淋巴細胞。肺中葉肺泡有出血，肺泡內可有透明膜，肺組織易分離出流感病毒。

嚴重并發癥型流感主要病理改變為肺實變。由于肺間質水腫、間質負壓減小，增加小氣道陷閉傾向，導致肺不張；肺泡膜表面活性物質減少，肺泡亦陷隱閉；加之肺充血，使肺容量減小和肺順應性下降，導致急性呼吸急迫綜合征等嚴重并發癥。

禽流感病毒聚合酶的晶體結構

近年來，由H5N1亞型禽流感病毒引起的疫情廣泛傳播對人類的健康造成全球性的重大威脅。由于病毒的不斷變異，開發新型抗流感藥物成為各國極為迫切的重大課題。其中，揭示與流感病毒密切相關的蛋白質的三維結構不僅對揭示流感病毒復制機制具有重要科學意義，而且對開發抗流感病毒藥物具有重要價值。最近，由中科院生物物理研究所劉迎芳研究員領導的研究組和饒子和院士領導的研究小組在這一領域取得突破性進展，他們在國際上率先揭示了流感病毒聚合酶關鍵部分PA亞基與PB1多肽復合體的精細三維結構。

流感A病毒聚合酶由三種蛋白組成——PA、PB1和PB2，是轉錄和復制的關鍵?，F在，兩個小組報告了禽流感病毒H5N1PA的C-端區域在與PB1的PA結合區域所形成的復合物中的晶體結構。這項結構研究對于新型抗病毒藥物的設計可能會有用。

流感病毒基因組含有8個RNA片段，已知可以編碼11種病毒蛋白質。其中，由PA,PB1和PB23個亞基組成的聚合酶復合體是負責病毒基因組RNA復制以及病毒mRNA轉錄的關鍵組分，同時由于它的高度保守性、低突變率，成為抗流感病毒藥物設計的重要靶點。多年來的研究認為，PB1是病毒RNA聚合酶的催化亞基，負責病毒RNA的復制以及轉錄；PB2是負責以一種稱為“Snatch”的方式奪取宿主mRNA的CAP帽子結構用于病毒mRNA轉錄。而PA亞基不但參與病毒復制過程，而且還參與病毒RNA轉錄、內切核酸酶活性、具有蛋白酶活性以及參與病毒粒子組裝等多種病毒活動過程，因而在整個聚合酶復合體的研究中顯得格外重要。在經過晶體生長條件篩選、晶體質量優化、高分辨率數據收集、相位解析、電子密度圖解釋以及結構修正等難關，他們利用全新的思路，解析了PA與PB1氨基端多肽蛋白復合體的2.9埃分辨率晶體結構。該結構清晰顯示了PA與PB1多肽相互作用模式，發現該作用位點的氨基酸殘基在流感病毒中高度保守，這為廣譜抗流感(包括人流感和禽流感)藥物研究提供了一個理想的靶蛋白。同時，根據該復合體結構以及已知的一些蛋白突變體研究結果，推測了PA亞基在聚合酶中作用，為進一步功能研究提供了分子基礎。這一復合體結構的揭示，對揭示流感病毒聚合酶作用機制以及開展針對流感病毒藥物設計工作都具有十分重要意義。

聚合酶又稱DNA聚合酶。系專司生物催化合成脫氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)的一類酶的統稱。

可分為以下幾個類群:(1)依賴DNA的DNA聚合酶；(2)依賴RNA的DNA聚合酶；(3)依賴DNA的RNA聚合酶；(4)依賴RNA的RNA聚合酶。前兩者是DNA聚合酶，它使DNA復制鏈按模板順序延長。如在原核生物中僅就大腸桿菌中已被發現的就有三種(分別簡稱為P01Ⅰ，P01Ⅱ和P01Ⅲ等)；DNA聚合酶只能在有引物的基礎上，即在DNA或RNA引物的3′-OH延伸，這DNA的合成方向記為5′→3′。換言之DNA聚合酶催化反應除底物(αNTP)外，還需要Mg2+、模板DNA和引物，迄今細胞內尚無發現可從單體起始DNA的合成。同樣，上述(3)和(4)是催化RNA生物合成反應中最主要的RNA合成酶，它們以四種三磷酸核糖核苷(NTP)為底物，并需有DNA模板以及Mn2+及Mg2+的存在下，在前一個核苷酸3′-OH與下一個核苷酸的5′-P聚合形成3′，5′-磷酸二酯鍵，其新生鏈的方向也是5′→3′。RNA聚合酶也大量存在于原核和真核生物的細胞中。如大腸桿菌RNA聚合酶分子量4.8×105，由5條多肽鏈組成，分別命名為α，α，β，β′，和γ，全酶可用α2ββ′λ表示。真核生物RNA聚合酶分子大于5×105，由10～12個大小不等亞基組成。聚合酶除作為自然界生命活動中不可缺少的組分外，在實驗室中大多用作生命科學研究的工具酶類之一。

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