苦參堿類生物堿的現代藥理研究

來源：  發布日期：2011-09-03  發布者：曉天  共閱2011次

苦參堿類生物堿是廣泛存在于豆科植物苦參（Sophora flavescens Ait），苦豆子（Sophora alopecuroides）和廣豆根（Sophora subprostrata）中的一類喹諾里西啶生物堿的總稱?，F代研究發現，苦參主要含生物堿和黃酮類化合物，生物堿以苦參堿類生物堿為主，屬于喹諾里西啶類生物堿，包括苦參堿、氧化苦參堿、槐花醇、異苦參堿、別苦參堿、14b-羥基苦參堿、槐果堿、槐定堿、槐胺堿等?，F代藥理學研究發現苦參堿類生物堿具有鎮痛，強心、抗心律失常，抗病毒，抗炎，抗腫瘤，消腫利尿，免疫抑制，抗菌殺蟲等作用。本文就其藥理作用的研究現狀作構。

一、鎮痛作用

苦參堿在鎮痛方面有著顯著的效果，Junzo Kamei等研究發現苦參堿主要通過激活k-阿片受體及部分µ-阿片受體而起作用。而且具有較高的受體選擇性，同時沒有目前鎮痛藥物所具有的嗎啡樣副作用。Junzo Kamei等通過醋酸誘導的腹部收縮實驗證實苦參堿在1-10mg/kg的劑量范圍內對小鼠的鎮痛作用呈現劑量依賴關系。別苦參堿((+)-allomatrine)為苦參堿的C-6 立體異構體，其主要通過激活k-阿片受體而發揮鎮痛作用，鎮痛作用為苦參堿的三分之一。Kimio higashiyama等研究發現，苦參堿和別苦參堿通過刺激衰減的腦啡肽樣神經元，進而激活脊髓上的k-阿片受體達到鎮痛的效果。具有親水基團的槐花醇，14 b-羥基苦參堿，苦參堿的N氧化物即氧化苦參堿，以及具有雙鍵的槐果堿，槐胺堿則沒有顯著的鎮痛活性。

二、抗炎作用

苦參堿具有非甾體抗炎藥的特性。對大鼠后肢由角*菜膠誘發的炎癥和對小鼠腹腔注射冰醋酸誘發的滲出性炎癥均有明顯的抑制作用，但對大鼠由埋藏棉球誘發肉芽組織增生的慢性炎癥影響不明顯。同時，作者還認為苦參堿的抗炎作用與垂體—腎上腺系統無關，并推測苦參堿的抗炎作用可能是通過直接作用的方式。鮑淑娟，李淑芳的研究也得出了相似的結論，但在抑制肉芽組織增生方面苦參堿的抑制率為53.5%，略小于氫化可的松的60.0%?？鄥A對由晶狀體蛋白誘導的眼部炎癥反應，具有明顯的抑制作用?？鄥A能抑制磷脂酶（PLA2）的活性、脾細胞的增殖以及TNF、IL-1和IL-6的釋放，而這些與苦參堿抗炎作用的產生都是相關的。Hong Cheng等通過用2,4,6-三硝基苯磺酸誘導的小鼠結腸炎實驗發現，苦參堿對其有明顯的改善作用，并且其作用機制可能是抑制結腸的TNF-a的表達上調。Ji Yong Liu等的研究表明苦參堿能夠抑制P物質受體的表達，調節炎癥細胞因子產物的產生，因而具有潛在的抑制與P物質相關的炎癥反應的功能。

13a-羥基苦參堿（本人認為應該是14b-羥基苦參堿）、氧化苦參堿也具有抗炎作用。廖杰等研究發現氧化苦參堿與氫考的松的作用相似，能明顯對抗巴豆油、角*菜（大鼠）和冰醋酸（小鼠）誘發的滲出性炎癥，但對大鼠由棉球誘發的慢性炎癥無效，并進一步驗證了其抗急性炎癥與垂體—腎上腺系統無關。氧化苦參堿還可以抑制NH-kB活化，降低TNF-a、IL-6和ICAM-1的生成，從而減輕結腸炎性損傷和腹瀉、便血癥狀。焦霞等研究發現氧化苦參堿對哮喘小鼠有明顯的抗氣道變應性炎癥及抑制IL-4mRNA、ICAM-1 mRNA表達的作用。

三、抗心律失常 大量實驗表明苦參堿類多種生物堿具有顯著的抗心律失常作用能較好的對抗由烏頭堿、氯仿-腎上腺素誘發的大鼠心律失常，以及氯仿誘發的小鼠心室纖顫?？鄥A、氧化苦參堿臨床試用發現對室性早搏及陣發性心動過速效果較好。張寶恒等給大鼠靜注氧化苦參堿15，30mg/kg顯著對抗烏頭堿，BaCl2和結扎冠脈誘發的心律失常。并且苦參堿能使離體結腸段在高K+去極化后，隨著Ca2+劑量的累加而張力逐漸上升。張明發，沈雅琴認為苦參堿型生物堿對心臟具有負性頻率、負性自律性和延長有效不應期的作用，因而能產生抗心律失常的作用，其中槐定堿和槐胺堿的抗心律失?；钚员容^高，而槐果堿比較低。陳瑞豐等通過臨床對氧化苦參堿治療心律失常的觀察發現氧化苦參堿對缺血性心肌病療效顯著，對心瓣膜病較差，因此可見氧化苦參堿具有保護缺血心肌，緩解冠脈痙攣以及增加冠脈流量的作用。同時研究表明氧化苦參堿的抗心律失常作用機制是提高心肌舒張期興奮閾值（DET）和延長有效不應期（ERP）。

在運用氧化苦參堿對冠心病患者治療時發現氧化苦參堿可以顯著提高冠心病心律失?；颊咝穆勺儺愋?，對房性和室性心律失常均有顯著療效，因此每日三次，每次服用0.2～0.4g氧化苦參堿對快速心律失常的治療安全有效，療效確切，不良反應少。艾靜、黃彩云等的研究表明，氧化苦參堿可通過抑制鈉、鈣離子通道，負性頻率和負性傳導作用，提高心肌舒張期興奮閾值，延長心肌有效不應期而發揮顯著的抗實驗性心律失常作用。與胺碘酮和RP58866相比，苦參堿對抗心律失常作用靶點IKr，IKs，Ito，IK1的抑制作用較弱，這是苦參堿在臨床上抗心律失常作用弱毒副反應輕的分子作用機制，因此這也提示了我們可以通過結構改造或配伍使用的方法，提高苦參堿對作用靶點的抑制作用，以期改進其抗心律作用弱的不足。陳霞等研究證實靜脈給予大鼠30mg/kg的氧化苦參堿能減小其心肌細胞動作電位（AP）的幅值，縮短APD50和APD90，降低Vmax影響，這可能為其抗心律失常作用機制之一，而對AP的影響部分是由于鈉通道的開放概率降低所致因為氧化苦參堿可降低心肌細胞單鈉通道的開放時間和開放概率，而不影響單鈉通道的電流幅值。氧化苦參堿對抗缺血再灌注所致的心律失常其機制可能與縮短動作電位時程有關。氧化苦參堿能夠降低大鼠細胞間黏附分子1(ICAM-1)的表達，這也可能是其抗心律失常的機制之一。

四、抗腫瘤

苦參堿的抗腫瘤作用一直以來都備受關注。早在上世紀60年代，美國國家腫瘤化療研究中心（CCNSN）就報道，50%狹葉苦參醇提取物對小鼠路易氏肺癌有明顯的活性。近年來的研究發現苦參堿及氧化苦參堿等苦參堿類生物堿對肝癌細胞、胃癌細胞、肺癌細胞、乳腺癌、宮頸癌、白血病等都有著明顯的抑制和治療效果?？鄥A對P185腫瘤細胞具有直接的毒性作用，能降低P185細胞的3H-TdR滲入值，這從機制上預示了苦參堿可能是一種直接細胞代謝抑制劑?？鄥A能有效的抑制人肝癌細胞株HepG2、人紅白血病細胞株K562以及人纖維肉瘤細胞株HT1080等的增殖，并且其抑制率具有劑量依賴性。王兵等研究發現氧化苦參堿對肺癌和胃癌細胞誘導的血管內皮細胞的增殖具有抑制作用。張俊平，胡振林等通過研究苦參堿對巨噬細胞釋放腫瘤壞死因子（TNF）及其蛋白激酶C（PKC）活性的影響發現苦參堿抑制TNF分泌與其抑制巨噬細胞內的PKC活性有關。馬玲娣研究發現苦參堿在體外可顯著抑制小鼠H22腫瘤細胞的生長和增殖，0.5、1.0、1.5和2.0mg/ml對H22細胞生長的抑制率為15%、54%、86%和92%，呈劑量依賴性，同時小鼠的免疫功能也有一定的抑制作用。

苦參堿的抗腫瘤機制主要通過抑制細胞周期進程、調控細胞信號傳導、抑制端粒酶的活性以及誘導細胞凋亡和分化等?？鄥A可顯著抑制人骨肉瘤MG-63細胞的增殖，使細胞周期阻滯于G0/G1期，并且可呈劑量依賴性地誘導U937細胞發生S期阻滯。用苦參堿作用k562細胞和維甲酸處理HL60細胞一定時間后，端粒酶活性被明顯抑制，即苦參堿可降低K562細胞和hepg2細胞hTERT-mRNA的表達，同時伴隨著端粒酶活性下降。朱寧希等的實驗結果表明苦參堿能明顯的抑制HL60細胞的增殖，并誘導其向成熟粒系分化，并且此誘導分化作用與其下調c-myc基因表達、阻滯細胞在G1期有關。同時研究還發現苦參堿脂質體的抗腫瘤效果比苦參堿增強，而且在抑制腫瘤的同時還能增強機體的免疫力。戴碧濤，蔣紀愷的研究還發現苦參堿聯合長春新堿、阿糖胞苷、三尖杉酯堿等抗腫瘤藥時能夠增強其對K562細胞增殖的抑制作用。當苦參堿分別與長春堿和阿霉素聯合作用后，可使KBV200耐藥細胞株P-pg的表達水平下降而逆轉其耐藥性。

五、抗病毒

苦參堿的抗病毒作用主要是針對乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HBC）以及柯薩奇B病毒3型（CVB3）等。劉晶星，陸德源等對苦參堿抗柯薩奇B組病毒的初步研究發現苦參在體外及體內均具有顯著的抗病毒作用。大量研究表明苦參總堿在體外試驗中有明顯抑制柯薩奇B病毒3型的增殖，抑制細胞病變的作用，并且具有劑量依賴性，其機理表現為抑制病毒蛋白質的合成。李繼強等的研究表明氧化苦參堿具有抑制HCV增殖，抗肝纖維化及調節宿主免疫反應的作用。同時還有研究表明苦參堿聯合疏肝健脾方治療可改善慢性丙型肝炎患者免疫失調狀態，抑制HCV-RNA復制。巫善明等發現苦參堿對鴨乙肝病毒具有較好的抑制作用。陸海英，王勤環等通過研究不同劑型苦參素體外抗HBV的作用發現肌肉注射用苦參素具有明顯抗HBV作用，并推測HBV抑制點可能在HBV-DNA水平。目前在對乙型肝炎治療方面氧化苦參堿、苦參堿已聯合其他藥物應用于臨床，并取得了較好的效果。

六、免疫抑制及生物調節

1987年李銳松、黃添友研究了氧化苦參堿對機體免疫功能的影響，研究發現氧化苦參堿（腹腔注射375mg/kg）可減輕小鼠胸腺腸系膜淋巴結的重量，使胸腺ANAE+淋巴細胞增加，使HA滴度、PFC值以及Mf細胞吞噬百分率等降低，表明氧化苦參堿對某些免疫反應和免疫器官有抑制作用?？鄥A、槐胺堿、氧化苦參堿、槐定堿、槐果堿對T細胞介導的免疫反應都具有不同強度的免疫抑制效應，其中苦參堿較強，槐果堿較弱，抗SRBO血清抗體測定發現，氧化苦參堿、槐胺堿、苦參堿有明顯的抑制效應，而槐果堿和槐定堿抑制效應不明顯。對巨噬細胞吞噬功能，苦參堿、槐定堿有抑制效應，其余三種生物堿則無抑制效應。

崔澂，王潤田的研究發現氧化苦參堿可明顯下調Colon26腫瘤細胞TGF-b1和L-10的分泌，通過下調免疫抑制分子的分泌而影響Colon26腫瘤細胞的免疫抑制效應，并推測這可能是氧化苦參堿的抗腫瘤效應機制之一。劉欣燕等的研究也表明氧化苦參堿可顯著下調L929免疫抑制分子分泌而下調L929腫瘤細胞的免疫抑制作用，并同樣認為下調腫瘤細胞免疫抑制作用可能是其抗腫瘤機制之一。秦澤蓮等通過研究氧化苦參堿對正常和移植小鼠免疫功能的影響發現氧化苦參堿能顯著抑制正常小鼠的抗體分泌細胞——溶血空斑細胞（PFC）的生成，氧化苦參堿對正常小鼠的碳粒廓清速率無明顯影響，但它似乎能使移植小鼠的碳粒廓清速率回升至正常水平。另外研究證實氧化苦參堿還具有顯著逆轉肝纖維化作用?？鄥A能顯著改善肝功能，逆轉肝功能損傷，對免疫低下小鼠的細胞免疫具有明顯抑制作用，并增強其非特異性免疫，另外苦參堿還可抑制體外培養小鼠淋巴細胞增殖和釋放L-2及腹腔巨噬細胞釋放L-1。

七、強心作用

金朝俊等通過研究苦參堿對豚鼠心肌收縮性的影響發現苦參堿在1×10-6~1×10-3mol/L濃度范圍內有明顯的正性肌力作用，并有劑量依賴性。李青，王進等用多種實驗動物研究了氧化苦參堿的強心作用，結果表明氧化苦參堿（0.5、5.0、50.0 mmol/L）能明顯增加正常離體蟾蜍心肌收縮力，心輸出量，強心同時不增加心率；顯著增加戊巴比妥鈉和低鈣離體心衰竭模型的心肌收縮力、心輸出量，50mmol/L時可使心肌收縮力、心輸出量完全恢復到心衰前水平，對心率無明顯影響，且在相同劑量下，無論是正性肌力作用還是心輸出量，氧化苦參堿對衰竭心臟的作用都比正常心臟強；還能不同程度的加強離體豚鼠、大鼠、兔乳頭肌的收縮力，并呈現良好的量效關系，對豚鼠乳頭肌更為敏感；氧化苦參堿能增加大鼠離體右心房心肌收縮力同時降低其自發收縮頻率，這種能把變時變力作用分開顯然是氧化苦參堿強心作用的特點。

李青等對大鼠在位心臟的研究表明,氧化苦參堿能夠增加在體大鼠心臟的收縮力,同時有降低心律的傾向,即氧化苦參堿在增加收縮力的同時并不增加心率。王進等研究了氧化苦參堿的血流動力學發現氧化苦參堿能增加心輸出量、左室作功指數、心臟指數，升高左室內壓、升高左室內壓最大上升速率，延長心肌收縮的縮短速度，縮短間隔時間，降低心律、左室舒張末期壓，但對外周血管阻力無明顯影響，由此可知氧化苦參堿能增加心肌收縮性能，增加心輸出量，降低心率，改善心臟泵血功能，產生有益的血流動力學效應。馬飛等研究證實氧化苦參堿對阿霉素造成的不可逆轉的心肌病、充血性心力衰竭等毒性反應具有明顯的保護作用，能明顯的減輕中毒癥狀。

八、消腫利尿

苦參的利尿作用歷代本草早有記載?！侗窘洝芬约啊侗静菥V目》都記載苦參具有“逐水”之功效?！秳e錄》載有用苦參治“小便黃赤”?！侗静莩缭酚涊d：“苦參下泄，故逐水”?，F代藥理學研究其主要成分苦參堿具有較好的利尿效果。宋磊等研究發現給予家兔灌服90mg/kg苦參堿可顯著增加其尿量。最大效應出現在灌服的60min后，且維持時間可達灌服后的180min。表明苦參堿對家兔有顯著的利尿作用，其效應的維持相對滯后于藥物在血漿中的衰減。

九、抗菌、殺蟲的作用

據報道苦參總堿、苦參堿、氧化苦參堿、槐胺堿、野靛堿（金雀花堿）對大腸桿菌、變形桿菌、痢疾桿菌、結核桿菌、葡萄球菌以及淋球菌等細菌有明顯的抑制作用。此外研究還發現苦參堿對陰道毛滴蟲具有明顯的觸殺作用，苦參總堿、氧化苦參堿在高濃度（400 µg/mL）時對陰道毛滴蟲的生長、繁殖有一定的抑制作用，而槐果堿、槐定堿則無抑制作用。賈英科，王海利等用苦參堿水劑治療豬外寄生蟲也取得了良好的效果。

十、展望

苦參堿類生物堿廣泛而有效的藥理活性，吸引著人們對它深入而豐富的研究。目前苦參堿類生物堿藥品在臨床上也得到了廣泛應用，并取得了很好的治療效果。作為一種天然產物藥品，苦參堿有很多的優點，如：毒副作用小，安全有效，藥用資源來源廣等。但是它的藥理作用廣而不強，這在一定程度上又限制了它的開發、利用，因此運用現代藥物開發的一些理念和手段對苦參堿類生物堿進行研究、開發顯得十分必要，其中最有效的就是天然產物的修飾，我們可以利用化學技術對苦參堿類生物堿進行結構修飾，以期達到增強藥理作用的目的。相信隨著科技的發展以及我們對苦參堿類生物堿的深入開發、利用，一定能夠取得更大的成績！

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