3類常用免疫增強劑的研究應用

來源：  發布日期：2011-09-03  發布者：曉天  共閱1677次

隨著免疫學的發展和相關學科的滲透，目前已出現了許多具有增強免疫功能的生物活性物質，現將常用的3類免疫增強劑的研究情況介紹如下。

一、 化學合成類免疫增強劑

一左旋咪唑

左旋咪唑是第一個被發現具有免疫調節作用的人工合成化合物，具有廣泛的免疫調節活性，可促進細胞和體液免疫。左旋咪唑能增強正常雞體液免疫應答反應，使雞抗胸腺依賴性抗原抗體滴度、抗非胸腺依賴性抗原抗體滴度均明顯升高。Hu等通過比較左旋咪唑、甲硝唑等5種含咪唑基團的化合物對人外周血淋巴細胞增殖的影響，發現左旋咪唑的免疫調節活性作用與咪唑基團有關，另外還發現咪唑類化合物可作用于cAMP磷酸酯酶，促進cAMP水解，從而促進淋巴細胞增殖。目前公認左旋咪唑的免疫調節活性作用機理存在3個方面：一是左旋咪唑具有擬膽堿能樣活性，與咪唑基團有關；二是左旋咪唑能誘導機體產生各種淋巴因子；三是左旋咪唑的代謝產物具有清除自由基的功能。

對雞新城疫疫苗的免疫增強作用喬彥良等研究結果顯示，高母源抗體雛雞首次免疫雞新城疫活疫苗前或免疫后，配合應用10毫克/千克體重左旋咪唑，對前期血清抗雞新城疫病毒抗體滴度無明顯影響,但能延長抗體高峰水平維持時間。新城疫疫苗二次免疫前應用10毫克/千克體重左旋咪唑，血清內抗新城疫病毒特異性抗體明顯升高。AugeLov等( 1984)在氣霧免疫新城疫疫苗6天后,按7毫克/千克體重口服左旋咪唑，發現在雞血清中的唾液酶、溶菌酶含量明顯比只接種疫苗的雞高；肖俊杰等( 1991)報道，新城疫Ⅱ系苗中加入左旋咪唑-葡聚糖微粒,不僅能消除母源抗體對雛雞的影響,而且能顯著提高其免疫效果，尤其對感染傳染性法氏囊病的雛雞更為明顯。劉玉常等( 1992)報道,在給雞注射新城疫Ⅰ系苗的同時服用左旋咪唑，能增強免疫效果。

對馬立克氏病疫苗的免疫增強作用有關文獻報道疫苗免疫的同時應用左旋咪唑，可明顯促進馬立克氏病疫苗接種雞細胞和體液免疫功能，用藥后外周血T淋巴細胞轉化明顯增強，血清內抗馬立克氏病毒特異性抗體明顯升高。KaLra( 1979)等對接種了馬立克疫苗的雞，分別在接種的同時或接種后投予左旋咪唑，發現在240天以上的存活率明顯比對照組高。

對雞法氏囊疫苗的免疫增強作用韓雪清等報道雛雞免疫前應用左旋咪唑(3.8、0.38、0.038毫克/千克) 7～14天后即表現出免疫增強作用，且左旋咪唑還具有頡頏傳染性法氏囊弱毒疫苗對新城疫疫苗免疫干擾的作用。喬彥良等報道用左旋咪唑處理傳染性法氏囊病雞，可促進其增重，恢復脾及法氏囊免疫活性細胞，用于正常雞也可增加法氏囊重量指數及脾重量。

左旋咪唑在畜牧業中應用廣泛，但最近幾年歐盟和日本已禁止使用左旋咪唑作為肉雞飼料添加劑，這將大大限制其在我國的應用。

二西咪替丁

西咪替丁為高效選擇性H2受體頡頏劑，H2受體不僅局限分布于胃腸道，也廣泛分布于淋巴細胞表面。因此，人們對西咪替丁調節組織胺的免疫抑制作用及其對免疫應答的其他作用進行了研究，證明西咪替丁具有促進機體免疫功能的廣泛作用。研究還發現西咪替丁具有明顯促進雞體液和細胞免疫功能的作用。在細胞免疫中，特異性抗原可刺激淋巴細胞釋放巨噬細胞移動抑制因子，使巨噬細胞功能活化，并抑制其游走運動，組織胺能抑制致敏淋巴細胞生成MIF,而西咪替丁能拮抗組織胺對MIF生成的抑制作用。有關研究還首次觀察了西咪替丁對正常雞細胞免疫的影響,發現西咪替丁可明顯促進正常雞體內T淋巴細胞增殖,使CD4+細胞百分比升高,CD8+細胞百分比下降，CD4+ / CD8+細胞比值升高，使雞外周血淋巴細胞IL－2活性明顯升高,表明西咪替丁具有明顯促進雞細胞免疫的功能。

在體液免疫中，西咪替丁可促進小鼠抗SRBC抗體產生，使破傷風毒素免疫小鼠體內破傷風抗毒素滴度明顯增加,免疫原性較弱的抗原誘導的抗體滴度明顯升高。研究結果表明，西咪替丁均能明顯促進機體抗胸腺依賴性和非胸腺依賴性抗原抗體的產生,增強機體體液免疫功能。

對雞新城疫疫苗的免疫增強作用接種新城疫活疫苗前配合應用西咪替丁可明顯頡頏母源抗體對疫苗免疫的影響,使機體維持較高抗體水平；疫苗接種后配合應用西咪替丁可明顯加速抗體高峰水平的到來，并使抗體高峰水平維持時間延長。疫苗二次免疫前應用西咪替丁,可明顯促進新城疫疫苗接種雞的體液免疫功能，用藥后血清內抗新城疫病毒特異性抗體明顯升高。

對馬立克氏病疫苗的免疫增強作用研究結果顯示，疫苗免疫的同時應用10～100毫克/千克體重的西咪替丁，具有明顯促進雞細胞和體液免疫的功能，用藥后外周血T淋巴細胞轉化明顯增強，血清內抗HVT特異性抗體明顯升高。

三新魚腥草素鈉

新魚腥草素鈉為十二酰乙醛的亞硫酸氫鈉加成物，為白色鱗片狀、針狀結晶或結晶性粉末，微臭。大量研究表明,新魚腥草素鈉對多種細菌有明顯的殺菌和抑菌作用，同時還能提高血清備解素水平，增強白細胞和單核巨噬細胞的吞噬功能，提高脾內T、B細胞密度及增強NK細胞活性，促進免疫球蛋白形成。新魚腥草素鈉具有提高機體免疫力的作用，對感染性疾病的治療有重要意義，朱善元報道，新魚腥草素鈉注射液具有提高雞體抗新城疫病毒血凝抑制抗體效價和外周血CD4+ /CD8+淋巴細胞比值的作用,其中，中劑量的新魚腥草素鈉與白細胞介素的免疫增強效果相當,并且這種影響作用呈現出一定的量效關系。合適劑量的魚腥草素鈉對提高機體的最佳免疫力有重要影響。

另外，還發現該藥不僅是一種有效的免疫增強劑,還能夠拮抗氟苯尼考導致的免疫抑制作用。

二、微生物來源類免疫增強劑

微生物來源類物質作為免疫增強劑的種類也較多，其中一些有益菌，如雙歧桿菌既可增強消化功能的活性，同時也是免疫調節劑，還有一些細菌的細胞壁也具備良好的免疫調節功能，如分枝桿菌細胞壁的胞壁酰二肽。

胞壁酰二肽(muramyL dipeptide,MDP)是1974年ELLouz等從分枝桿菌細胞壁中分離得到的具有活性的最小結構片段，是分枝桿菌的主要免疫活性成分之一，其成分為N一乙酸胞壁酸一L一丙氨酸一D一異谷氨酰胺。它是弗氏全佐劑((FCA)的活性部分，單純注射胞壁酰二肽即可增強機體非特異性的免疫功能，與抗原合用則可增強機體對多種抗原的免疫功能。

胞壁酰二肽雖然分子量很小，但有很強的佐劑活性，能增強體液和細胞免疫，提高疫苗、菌苗、病毒亞單位及寄生蟲苗的保護力，其優點是注射局部反應輕微，極少發生局部化膿等不良反應；無抗原性和過敏原性，反復注射，不產生抗體也不產生過敏反應；無致癌作用；分子量小，對生物學降解作用有抵抗力，可以口服。胞壁酰二肽的主要作用是活化巨噬細胞，在注射部位形成肉芽腫，吸引吞噬細胞，誘導機體產生細胞因子，進一步增強吞噬細胞和淋巴細胞活性，使其更易捕獲抗原。

胞壁酰二肽曾被認為是最有發展前途的佐劑之一。但胞壁酰二肽存在致熱原性(pyrogenicity)，在動物體內會引起賴特爾過敏綜合征，為了降低胞壁酰二肽的毒副作用，近幾年對其分子進行系統化學改造的研究十分活躍，已報道的化學合成胞壁酰二肽衍生物或類似物己超過600種，其中最有效的是胞壁酰二肽親脂性衍生物。研究表明，在水溶性胞壁酰二肽分子中引進各種長鏈脂肪酸及其它親脂性基團，增加了該分子的親脂性，而親脂性在一定程度上與免疫佐劑的免疫增強效應呈正相關關系。

三、微量營養素類免疫增強劑

微量元素和維生素對機體免疫功能有重要作用，其中比較重要的有硒、鋅、維生素A、維生素E、維生素D和維生素C等。

一硒的研究應用

硒對機體免疫功能有重要影響，它能促進B淋巴細胞產生抗體，缺硒時動物免疫水平降低。缺硒的雞，抗綿羊紅細胞的IgG滴度會明顯降低，補硒后恢復正常。黃克和等證明日糧中添加適量硒可顯著增強雞淋巴細胞增殖和NK細胞活性，并可以減少雛雞馬立克腫瘤的發病和死亡。有關硒的免疫增強功能研究已經很多，現在人們已經把眼光轉向硒的藥物制劑方面和有機硒的研制開發方面。

在藥物制劑方面，已研制開發了納米硒，納米硒對小鼠免疫系統的保護研究已經取得了較理想的結果。在有機硒的研制開發方面，已開發了多種有機硒，如硒代甲硫氨酸、硒酵母等。有關硒酵母與亞硒酸鈉的生物學效率的比較，已通過試驗測出，在改進奶牛、豬的缺硒狀況方面，硒酵母的效率要比亞硒酸鈉高。與無機硒相比，有機硒具有低毒高效、易于吸收的特點，無機硒——亞硒酸鈉是最常用的硒補充劑，在畜牧業應用尤其廣泛，但由于亞硒酸鈉是毒性物質，稍一過量就會引起中毒，特別是幼齡動物更為敏感，且生物利用率不理想，這些都將大大地限制亞硒酸鈉在實踐中的應用。當前，人們越來越傾向于使用高效低毒的有機硒，如硒酵母，因此，有機硒將是未來的主導硒補充劑。

二維生素的研究應用

維生素E對維持機體正常的免疫功能具有重要作用，研究證明日糧中添加維生素E可使30日齡肉雞血清中新城疫抗體滴度、IgG含量及淋巴細胞轉化率提高，并呈劑量依賴關系。Franchini等發現維生素E具有佐劑作用，當用維生素E油代替滅活油苗中20%和30%的礦物油時，能使抗體滴度產生得更快更高。

有報道稱飼喂維生素A缺乏的日糧可導致雞胸腺和法氏囊發育受阻、萎縮，外周血淋巴細胞轉化率降低，白細胞數及淋巴細胞數減少，血清抗體濃度下降，高劑量維生素A可顯著降低大腸桿菌導致的死亡，增強體液免疫反應和巨噬細胞的吞噬能力，并使新城疫抗體滴度提高，補體活性及溶菌酶活性升高，維持最佳免疫反應的維生素A需要量遠遠高于維持最佳生產性能的需要量。

近年來，隨著免疫學研究的不斷深入和新型免疫增強劑的不斷發現，免疫增強劑的研究發展很快，今后對免疫增強劑的研究，一方面要建立更好的體外模型，以篩選更多的免疫增強劑，同時更好地估價免疫增強劑在機體中的免疫活性；另一方面也要注意其安全性問題，臨床前期試驗非常重要。FDA和MAID(變態反應及感染性疾病研究所)規范了用以評價免疫增強劑的疫苗免疫效果及安全性問題所要完成的實驗，新的免疫增強劑必須要用這些標準方法來評價。因此，理想的免疫增強劑應該能促進抗原(包括弱免疫性抗原)引起體液和細胞介導的免疫，而且不引起有害的副作用；能以不同途徑免疫，也能用于不同抗原；能在免疫抑制個體中發揮作用；應用于食用動物不應留有毒素殘留；能有效影響免疫反應質量(型的控制、局部免疫以及細胞類型的控制)；穩定、便宜而且容易產生。 驕陽技術部

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