制藥強國的夢想 專家解讀新版GMP

來源：醫藥經濟報  發布日期：2011-02-15  發布者：曉天  共閱1869次

我們在兔年春節的喜慶中守望著下一個春天的故事，中國經濟改革的巨浪將產業升級的航船推向新的里程。在這樣的時代語境下，中國新版GMP的正式頒布，為醫藥產業升級的藍圖翻開嶄新的一頁。

幾度風雨，幾番革新，一個政策的本身，如果與民眾安全用藥的利益福祉息息相關，那么它的醞釀出臺，就必然是一個縝密細致，反復推敲磨練的科學歷程。

作為一份風行30年的主流行業媒體，適逢此番GMP重大修訂，我們力求多元化對政策關鍵點進行深刻而專業化地解讀。因此我們策劃了“新版GMP全聚焦”與“中國新版GMP編寫專家獨家訪談”兩個系列的專題報道。

出于對政策發布時間與本報出版周期的綜合考量，我們此次先行推出獨家訪談系列，我們將關注的目光落到了新版GMP起草小組的專家身上。毫不恭維地說，他們是起草新版GMP的骨干力量，是中國制藥工業的智囊，是產業升級的踐行者。我們將直觀的呈現他們對新版GMP的理解與思考，與您共同感受專家心目中的產業升級愿景。

本期對鄧海根與鐘光德兩位起草組專家的訪談將作為開篇。政策發布之后，本報將第一時間啟動政策解讀性的系列策劃“新版GMP全聚焦”，屆時將由政策出臺的“設計師”——相關官員為您權威講解政策要點，并匯聚專家、企業屆的多種關注與評價，讓你我一同感受中國醫藥主流力量的強國夢想。

鄧海根：確保上市藥品安全為使命

作為中國GMP資深專家，原無錫華瑞制藥的質量部負責人鄧海根從上個世紀80年代無錫華瑞的建廠開始就在推動中國GMP的歷程，在新版GMP即將正式頒布之際，他欣然接受了《醫藥經濟報》的專訪。

采訪伊始，鄧海根向記者詳細地闡述了即將出臺的新版GMP的修訂背景，他對本報記者說，國際上近二三十年內，藥品監管標準一體化的趨勢明顯加速，藥品注冊是藥品質量保證的源頭，1990年歐盟、日本、美國創建ICH人用藥品技術標準國際協調會，這樣，形成了先進工業國的“三駕馬車”來決定國際認可的注冊申報資料的格式和指導原則。

鄧海根認為，我國制藥行業吸納了國際注冊的先進經驗，正在不斷取得進展，至于GMP與注冊，只是藥品生命周期的兩個不同段階，兩者密不可分，順應全球經濟及時代的發展，走國際化的道路，這是必然的選擇。

“世貿組織成員國2001年正式接納中國入世，WHO的標準是國際藥品貿易的‘游戲規則\\’，遺憾的是，我國藥品監管的標準低于WHO的要求，企業出口產品需要自行努力，同時符合我國及國際社會認可的標準?！?

在鄧海根看來，總體上說，新版GMP標準是行業進一步改革開放的產物，它在落實科學發展觀，在我國藥品科學監管的道路上邁開了一大步。因此，這次GMP的修訂，將具有里程碑意義。

亮點一：強化質量風險管理

《醫藥經濟報》：從征求意見稿來看，新版GMP的最大變化是注重軟件，尤其是對于制藥企業質量管理提出了很多要求，質量受權人寫入了新版GMP，質量受權人在企業生產環節的職責是什么?

鄧海根：在WHO2007版GMP的提法中，藥品放行受權人(Authorizedperson，AP)系指由國家藥品監管機構認可的，負有確保每批藥品已按該國的法律、法規生產、檢驗和批準放行責任的人員。

而歐盟用Qualifiedperson(QP)來表述這一有法定特殊職責和素質要求的人員。QP是歐洲議會及歐洲理事會2001/83/EC號法令的要求，WHO的GMP是建議性的，由各個成員國決定，通過法律程序方能正式采用，WHO提出AP是為了避免不必要的誤解，換言之，WHO的成員有權根據本國的國情，來決定本國的藥品監管模式和法律文件。

美國并無這樣的制度。英國是先有人做此項工作，然后再按歐盟的要求設置這樣的人員。中國實施WHO的要求，也需要由政府制訂相應的法律性文件，試點的用意也可能在此。

新版GMP中，質量受權人主要履行產品放行審核的職責，為確保能做好此項工作，質量受權人要了解需放行產品的質量投訴、穩定性考察、召回、產品質量回顧分析等情況，參與質量管理體系中的部分工作。因此，質量受權人在企業中受質量管理負責人的領導，但在小型企業中，質量管理負責人可以兼任質量受權人。

新版GMP之所以規定質量受權人僅履行產品放行審核的職責，原因是期望制藥企業加強對上市藥品的全面審核，對上市藥品的質量最后再把一道關，但無意對企業內部的組織管理架構作重大的改變。

《醫藥經濟報》：風險管理首次寫入我國GMP規范，新版GMP在“質量風險管理”的概念及內容上，要求企業應當建立完善的質量管理體系，對藥品的整個生命周期根據科學知識和經驗進行評估，這對于制藥業的良性影響體現在哪里?

鄧海根：2005年11月9日，人用藥品注冊技術要求國際協調會議(ICH)發布了質量風險管理(ICH-Q9)指南文件，在國際上產生了巨大的影響，認為這個文件將制藥行業的質量管理提升到了一個新的高度。隨著ICH-Q9的發布，FDA和歐盟、WHO都在力推建設藥品質量風險管理系統，藉以促進藥品質量管理體系的優化與完善。

質量風險管理，即根據產品質量的風險，特別是對患者的風險進行科學合理的資源安排，擺脫平均分攤資源的不合理狀態。換言之，ICHQ9及FDA的倡議，基本點是科學管理，是消除無效投資，提高管理水平和增強制藥行業社會效益的重要手段。

今年1月，由北京大學藥物信息與工程研究中心組織翻譯，并由北京大學醫學出版社出版了一本美國專家的專著《藥品注冊批準前檢查》，這本著作是美國藥品監管法規核心理念的概述。在該專著中提到：“FDA基于風險的質量管理，為應用新的和創新方法的企業打開了一扇大門?！?

現在企業正面臨著前所未有的機遇，改進他們的質量管理程序，在提高產品質量和安全保證的同時，降低成本，并縮短產品上市所需的時間。FDA倡議的最終目的是鼓勵企業采用合理的科學原理和風險管理工具，以更好地管理藥品生產中的危害。在成功地采用基于風險的方法以后，企業最終將能取消那些對確保藥品安全性或質量無意義的生產控制。

風險管理說到底是科學管理加持續改進，強調的是前瞻性的預防行為以及對問題根本原因的調查和持續改進(CAPA)，從而保證決策的恰當性與有效性，以避免盲目性，獲得“控制損失，創造價值”的雙重效果。

風險管理是衡量企業能否實現管理現代化的要素之一，我國新版GMP適時引入這個現代概念和要求，對企業質量管理具有重大意義。

對制藥企業而言，對藥品實施質量風險管理既是責任也是義務，這關系到企業的經濟和社會效益，更是保證人民生命安全和健康的使命要求。

亮點二：規范委托生產/委托檢驗

《醫藥經濟報》：新版GMP新增了對于委托生產的要求，請問這是基于什么樣的考慮?這會對本土制藥企業的委托加工帶來什么影響?

鄧海根：委托生產和委托檢驗是社會最大限度充分利用資源的一種商業模式，在全球經濟一體化的今天，這種商業模式在國際上得到越來越廣泛的應用，也是降低藥品生產成本的一種方式。我國目前盡管也有一些法規的規定，但不夠全面，特別是委托檢驗如何按GMP的要求管理沒有相應的法規規定，考慮到這些實際情況，新版GMP對委托生產和委托檢驗從技術層面上作出了更為全面、細致的規定，這與國際上的相關要求是一致的，它必將進一步規范我國藥品的委托生產和委托檢驗行為，從而確保上市產品的質量。

《醫藥經濟報》：現在不少已經通過歐盟cGMP的本土企業在為跨國企業做OEM，新版GMP關于委托加工的條款并未涉及到核心技術保護，請問這是否會對委托方造成不利?

鄧海根：OEM通俗說來，接受委托生產的企業要能原汁原味地生產出首創/品牌產品。委托需要有商務及技術合作協議，現實地說，高科技、高利潤、高要求的產品通常在國內是不會被委托的。新版GMP中有關委托生產和委托檢驗的要求，只解決如何按GMP要求規范進行委托的問題，不涉及知識產權，也不涉及哪些產品的生產或檢驗可以委托這類政策性問題。

亮點三：無菌生產要求大幅提高

《醫藥經濟報》：經過數次修訂的新版GMP雖仍未揭開面紗，但提高管理標準特別是無菌生產方面的要求已經明確，相比98版有很大提高。新版GMP包括廠房的設計理念和無菌管理理念都在發生變化，那么，新版GMP對無菌藥品的要求具體都有哪些提高?

鄧海根：98版修訂標準中，無菌藥品附錄的篇幅約為1500字，新版GMP征求意見稿無菌藥品的附錄為1萬多字，要求確實有質的提高，大體說來有以下方面：

1)潔凈區環境取WHO2007無菌藥品的標準，按ISO14644-1的標準劃分，這與歐盟相一致，雖然WHO并無歐盟及FDA那樣對無菌生產的環境有微粒連續監控的要求，但它在第十條中要求：A級區監測的頻率及取樣量，應能及時發現所有人為干預、偶發事件及任何系統的損壞。這與歐盟的標準是十分接近的。微生物一般大小在1m左右，控制了產品暴露的環境微粒，也就大大地降低了微生物污染的風險。

2)增加了隔離操作技術的要求(第四章)。

3)增加了吹灌封技術的要求(第五章)。

增加的這兩章既是國際上的通用要求，也是國內現實的需要，中國有越來越多的企業正采用這類技術，有必要對此作出相關的規定。

4)強化了培養基灌裝的要求，采用了WHO、歐盟及FDA相同的控制要求。

5)強化了無菌生產的軋蓋環境保護要求。

6)最終滅菌前，要求對生物負荷，即微生物污染水平進行測試。

7)采納了國際上公認的滅菌標準，流通蒸汽處理不再被視作最終滅菌，而是WHO2010無菌藥品7.4中所提到的彌補除菌過濾法不足的熱處理手段。

8)明確規定了各種滅菌方式(如濕熱滅菌、干熱滅菌、輻射滅菌、環氧乙烷滅菌)的相應管理要求。

《醫藥經濟報》：據您所知，中國目前在無菌藥品生產領域，與國際領先水平的差距在哪里?國內制藥企業全行業的無菌改造會不會有難度?

鄧海根：國內無菌藥品與國際的差距主要在人的理念，換言之是人才不足，由此影響設計、硬件改造及管理軟件。國內設備的制造有了相當大的進步，但與國際水平仍有較大差距。由于我國早已在網上公布了GMP征求意見稿，相當一部分無菌藥品生產企業已完成了改造，我個人認為，這對可最終滅菌產品的影響還不是很大。影響大的是全無菌操作的車間/企業，因為國內標準不配套，可能會有誤區，設計不合理，或留的余地過大，以致影響日常運行的成本。在GMP標準變更時，出現這種情況是正常的，相信經過一段時間的實踐，這類問題會逐步得到解決。

鐘光德：這是一次質的飛躍

新版GMP即將發布了，作為一個幾乎全部修訂過程的參與者，原四川省食品藥品監督管理局副巡視員鐘光德頗有感概：這一套中國新版GMP文本(包括通則、附錄和已經脫稿的指南)，從提出修訂到文本上報，歷經9年，凝結了包括管理部門領導、干部、國內外專家、全國同行共同的辛勞;也基本反映了修訂者的初衷，表達了中國醫藥產業尋求發展、參與國際化競爭的主流愿望。全國同行有理由期待，這次新版GMP的公布和實施，將成為我國醫藥產業以中國姿態邁入國際GMP軌道的一個里程碑。

在鐘光德看來，新版GMP對我國制藥工業的發展無疑具有重大意義。在新版GMP的修訂上著重排除了以往對GMP搭載的某些不屬于它的內容，還原其主要針對質量風險控制體系的本源。新版GMP相較1998年版GMP，在內容上作了大幅度修訂，在主體水平上略高于WHO的GMP標準，略低于歐盟標準，達到了當代國際GMP的基本水平。

四大板塊凸顯創新特色

概括起來說，新版GMP主要修改點體現在四大板塊上：無菌藥品部分、人員條件與要求、與注冊批準要求相一致的生產工藝和質量標準控制、制藥工業驗證技術。對于這四大板塊，鐘光德向記者逐一分析：

——無菌藥品部分

這是新版GMP對1998年版GMP作實質性修改最多的部分。也就是需要相應改動硬件最多的部分。這包括環境控制與國際要求達到基本一致，對層流、關鍵操作控制區采用國際通用分區和控制標準;將先進的隔離操作技術、吹灌封技術首次列入規范，對無菌保證水平、無菌檢查等提出詳細和具體的要求;在無菌驗證的要求上與國際上完全保持一致。所有這些要求的實施，將從根本上改變我國無菌藥品生產所面臨的高風險現狀。

——人員條件與要求

實施GMP的首要要素是人，人對GMP的適應性比GMP的其他內容都更為重要。國家食品藥品監督管理局(SFDA)安監司的領導從起草工作的初始階段就特別強調，在新規范中必須對各部門執業人員、各門類專業人員要作出明確要求。因此，新規范在通則中對執業人員的職能、職責作了明確而詳細的要求，同時在各附錄中對相應的專業人員的從業資質也作了對應性要求。

根據全國反饋意見，考慮到目前相當多的企業生產、質量負責人由于歷史原因，無法達到本科學歷的資質要求，同時，基于新版GMP頒布后是一部長期性的法規，需要人員素質在今后不斷從整體上提高，逐步適當地提高生產與質量管理人員資質的要求是適宜和必要的。鑒于歷史原因，現有部分負責企業生產質量的人員雖然學歷不夠，但由于多年從事藥品生產管理工作，經驗豐富，能很好履行生產和質量管理職責，保證產品質量。因此，在修訂時采用具有“中級以上職稱”等同“本科學歷”的雙軌制辦法來解決這部分人員的資質問題。另外，考慮執業藥師制度是SFDA大力推行的一項執業資格考試制度，經過10余年的時間，目前有近16萬余名的執業藥師(執業中藥師)，為體現執業藥師的地位和作用，本次修訂時，也將執業藥師納入生產和質量管理人員資質條件之一，這也為自學成才的人員提供了發展空間，符合中國國情。

在人員部分，質量受權人受到人們的關注。起草小組為使這一用語適應國際GMP的通常含義，將列入新版GMP的質量受權人界定為受法人代表授權，全權對產品質量負法律負責，是藥品生產企業產品質量的第一責任人，對企業產品是否放行具有最終決定權;而產品放行人則是判斷產品是否放行的具體執行者。新版GMP的這一要求，與歐盟GMP原意基本一致，對產品質量的法律責任明確了具體承擔者。

——與注冊批準要求相一致的生產工藝和質量標準控制

這是新版GMP較1998版GMP作出重大增加的內容。在通則的第一章總則和第二章質量管理中，就以GMP的終極目標內容列出。

總則第二條關于GMP是“確保藥品質量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動”的界定，實際上已延伸至產品的設計階段。體現了“產品質量源于設計的”現代理念。換句話說，新產品在設計階段就已存在質量風險的，則不能獲得批準，也不能投入生產。

而一經獲得批準，進入生產環節，就必須將“藥品質量管理要求的質量目標，將藥品注冊的有關安全、有效和質量可控的所有要求，系統地貫徹到藥品生產、控制及產品放行、貯存、發運的全過程中，確保所生產的藥品符合預定用途和注冊要求”，這是GMP不可動搖的根本要求，也是國際上無論哪個國家都必須遵循的基本準則。新版GMP將這一準則貫穿到它的全部內容中。任何藥品生產企業必須通盤考慮實施這個準則的可行性，全面評估所有管理要求和技術細節對實現這個目標的風險與保障。新版GMP一旦正式實施，意味著所有GMP檢查員對確保這一準則實現擁有絕對的裁量權。對這一執法節點，有關各方都應形成共識，保持一致的行為。這是需要提請注意的關鍵性條款。

——制藥工業驗證技術

盡管1998年版GMP對驗證提出了基本要求，但在實施中，歷經數年仍然是最薄弱的部分。后來在檢查條款中增加了若干帶“*”號的檢查項，但驗證技術在我國藥品生產企業中的推進狀況依然不樂觀。從現代制藥工業的發展來看，驗證技術已成為支撐藥品質量管理體系有效運行的核心手段。從產品設計、研發、試驗、放大生產，直至大生產，驗證技術已滲透到全過程和全部細節。早在1990年，美國FDA高級雇員施存博士在對中國首批GMP檢查員作的現場檢查培訓結束時，給檢查員們的贈語是：“驗證、驗證，還是驗證”。至今仍然讓我們留下極其深刻的印象。

在驗證理念上，我們與發達國家存在顯著差距。起草小組在梳理反饋意見時，發現不少意見其實是針對具體問題尋求答案的。而這些問題只要經過認真的驗證是可以獲得解決的。新版GMP在這方面為實施者留下了不少空間，這需要加以注意。新版GMP設定的“確認與驗證”一章，基本上等同采用歐盟GMP的相關內容。希望我國企業下決心腳踏實地的掌握驗證技術，與國際接軌首先從驗證開始接軌，盡快縮短與發達國家的距離。

科學設計改造計劃是關鍵

鐘光德認為，我國制藥企業應該充分吸取實施1998版GMP時在設計與硬件投入方面的經驗與教訓，要在真正深入理解、消化新版GMP后再確定改造計劃，一定要注意避免盲目性，避免重復出現曾經發生的問題。

這就要求企業和設計單位需要更新觀念，新版GMP要求絕不是1998年版GMP的簡單升級，而是一種質的飛躍。在新版GMP實施之際，鐘光德給國內企業提出了一些善意的提醒：

針對《新GMP征求意見稿(專家稿)》公布以后看到的一些問題，建議企業和設計方要注意以下幾方面的問題：

由于一些企業的GMP證書在新版GMP公布前已到期，按哪個標準進行設計改造，使企業面臨選擇。在這交替時段，從設計上反映出較多問題：

——在設計職業素養、理念方面

1)習慣用很短的時間把前期設計(概念設計和初步設計)完成，通常是把主要精力投入到施工設計上。甚至是把施工圖完成后再來討論方案的完善性，造成一系列被動。

2)將1998版GMP改造時的舊圖紙稍作改動就作為現在的初設方案。

3)未充分研究、思考具體品種的要求，沒有工藝板塊概念，習慣采用傳統的直腸式工房對設布局，形成人、物高頻率對流交差(采用直腸式布局，好畫圖，省事)，但目前，就連醫療機構的高危病房都不采用這種設計模式了;國外的現代設計，通常是一個板塊一層樓面(或一個相對獨立的平面，以盡可能防避連鎖式的循環污染。風險度越高的產品，越需要做這類設計考慮)。

——在工藝平面布局的科學性與合理性方面

1)依然存在盲目提高潔凈度級別的問題。

2)重要控制區布局的合理度不高。如灌裝區、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶和西林瓶的區域、無菌裝配或連接操作的區域、產品灌裝(或灌封)、封裝、壓塞、扎蓋，灌裝前無法除菌過濾的藥液或產品配制，凍干過程中產品處于未完全密封狀態下的運轉，直接接觸藥品的包裝材料、器具滅菌后的裝配、存放及其處于未完全密閉狀態下的運轉等操作區(間)的布局、分配等方面，與新版GMP的理念和要求存在差距。

3)盲目設置B區的緩沖保護間。

4)進入B區的更衣程序花樣較多，退出程序未設計或設計得比較勉強。

5)混料操作間的設置是難點，未見到理想的突破方案;或者根本不設混料間。

——一些在1998版GMP設計時存在的問題，如布局浪費、工房配置不合理、庫房設計隨意性等依然存在。

鐘光德特別提醒：“設計單位是解決工程問題的專家，不是藥品生產工藝的專家，在一個設計項目中，不可能投入太多精力幫助生產企業在投資硬件改造的過程中，同時改進生產工藝、降低成本。1998年GMP改造中，一些企業對設計方案連起碼的論證都不進行，就著急馬上安排按圖施工，造成不少遺憾和失誤。希望這個教訓不要在實施新版GMP中再次發生?！?

讓鐘光德感到有點遺憾的是，目前還沒有見到國內企業提出的初步設計方案中，采用現代科學手段，如物理流體力學、空氣動力學、現代建筑學、現代工業設計的板(模)塊原理，大型計算機系統運用于廠房和工藝布局的案例。此外，鐘光德表示，國產設備要適應實施新版GMP的需要，還存在一個磨合的過程。

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