雜質的研究是獸用化學藥物研發的一項重要內容。

    一、概述

    雜質的研究是獸用化學藥物研發的一項重要內容。包括選擇合適的分析方法，準確地分辨與測定雜質的含量并綜合藥學、毒理及臨床研究的結果確定雜質的合理限度。雜質研究貫穿于獸藥研發的整個過程。由于獸藥在臨床使用中產生的不良反應除了與獸藥本身的藥理作用有關外，還與獸藥中的雜質有關。所以規范地進行雜質的研究，把雜質控制在一個安全、合理的范圍之內，將直接關系到上市獸藥的質量及安全性。

    本指導原則是在參考國內外相關指導原則的基礎上，結合我國新獸藥研發的實際情況制定的。目的是為我國的獸藥研究提供有益的指導，從而提高獸藥的質量，保證用藥安全。由于獸藥研發是探索性很強的工作，不同種類獸藥的具體研究情況差異很大，本指導原則不能涵蓋雜質研究的所有情況，僅提供了一個基本的研究思路和方法。特殊情況下，研發單位可在科學、合理的基礎上對雜質進行研究，只要能用科學的數據證明獸藥中的雜質被控制在安全、合理的范圍內，就達到了雜質研究的目的。本指導原則涵蓋的范圍包括新的及仿制已有國家標準的化學原料藥及制劑。發酵生產的抗生素類藥物一般不包括在本原則的范圍內，但如有可能，也建議參考本原則的有關要求。

    二、雜質的分類

    獸藥中的雜質按其理化性質一般分為三類：有機雜質、無機雜質和殘留溶劑。按照其來源，雜質可以分為工藝雜質（包括合成中未反應完全的反應物及試劑、中間體、副產物等）、降解產物、從反應物及試劑中混入的雜質等。按照其毒性分類，雜質又可分為毒性雜質和普通雜質等。雜質還可按其化學結構分類，如幾何異構體、光學異構體和聚合物等。

    有機雜質包括工藝中引入的雜質和降解產物，來源于生產工藝和/或儲存期間的降解，可能是已知的或未知的、揮發性的或不揮發性的，這類雜質的化學結構與活性成分的分子式類似或具淵源關系，故通常又可稱之為有關物質。

    無機雜質是指在原料藥及制劑生產或傳遞過程中產生的雜質，這些雜質通常是已知的，主要包括：反應試劑、配位體、催化劑、重金屬、其它殘留的金屬、無機鹽、助濾劑、過濾介質、活性炭等。

    殘留溶劑是指在原料藥及制劑生產過程中使用的有機溶劑，其研究可參考有機溶劑殘留量研究的技術指導原則。

    對映異構體雜質屬于雜質范疇，有關此類雜質的研究將在以后的手性化合物研究指導原則中另行規定，本指導原則不作重復討論。

    生產過程中引入的外來污染物、原料的不同晶性不屬于本文討論的范疇。

    三、分析方法

    分析方法的選擇直接關系到雜質測定結果的專屬性與準確性，因此，在進行雜質研究時的首要問題是選擇合適的雜質分析方法。

    （一）分析方法的選擇

    １.有機雜質的分析方法

    有機雜質的檢測方法包括化學法、光譜法、色譜法等，因藥物結構及降解產物的不同采用不同的檢測方法。通過合適的分析技術將不同結構的雜質與主藥進行分離、檢測，從而達到對雜質的有效控制。在質量標準中普遍采用的雜質檢測方法主要為高效液相色譜法（High Performance Liquid Chromatography；HPLC）、薄層色譜法(Thin Layer Chromatography；TLC)、氣相色譜法(Gas Chromatography ； GC)和毛細管電泳法（Capillary Electrophoresis；CE）?？筛鶕郎y物及雜質的理化性質、化學結構、雜質的控制要求等確定檢測方法。由于各種分析方法均具有一定的局限性，因此在進行雜質分析時，應注意不同原理的分析方法間的相互補充與驗證，如HPLC與TLC及HPLC與CE的互相補充，反相HPLC系統與正相HPLC系統的相互補充，HPLC不同檢測器結果的相互補充等。

    ２.無機雜質的分析方法

    無機雜質的產生主要與生產工藝過程有關。由于許多無機雜質直接影響獸藥的穩定性，并可反映生產工藝本身的情況，了解獸藥中無機雜質的情況對評價獸藥生產工藝的狀況有重要意義。對于無機雜質的檢測，各國獸藥典或藥典都收載了經典、簡便而有行之有效的方法，對于成熟的生產工藝的仿制，可根據實際情況，采用獸藥典或藥典收載的方法進行質量考察及控制。對于采用新生產工藝生產的新藥，鼓勵采用離子色譜法及電感耦合等離子發射光譜－質譜（ICP-MS）等分析技術，對產品中可能存在的各類無機雜質進行定性、定量分析，以便對其生產工藝進行合理評價，并為制定合理的質量標準提供依據。

    在通常情況下，不揮發性無機雜質采用熾灼殘渣法進行檢測。某些金屬陽離子雜質（銀、鉛、汞、銅、鎘、鉍、銻、錫、砷、鋅、鈷與鎳等）籠統用重金屬限度檢查法進行控制。因在獸藥生產中遇到鉛的機會較多，且鉛易積蓄中毒，故作為重金屬的代表，以鉛的限量表示重金屬限度。如需對某種（些）特定金屬離子或上述方法不能檢測到的金屬離子作限度要求，可采用專屬性較強的原子吸收分光光度法或具有一定專屬性的經典比色法（如采用獸藥典收載的鐵鹽、銨鹽、硒等的檢查法檢測獸藥中微量鐵鹽、銨鹽和硒等雜質）。雖然重金屬檢查法可同時檢測砷